Peralihan dari Trial-and-Error ke Desain Rasional Mendorong Efisiensi dalam Formulasi Farmasi
*Transkrip lengkap tersedia di bawah
Dalam sebuah wawancara dengan Teknologi Farmasi® di
Daripada menggunakan metode trial-and-error tradisional, Bennette menganjurkan pendekatan terstruktur. “Konsep desain rasional adalah menggunakan model—model konseptual dan model mekanistik—untuk mengembangkan hipotesis yang lebih terfokus dan kemudian melakukan eksperimen yang ditargetkan agar lebih efisien dalam mendapatkan solusi,” jelasnya. Pergeseran ini dimulai dengan penciptaan model konseptual untuk memahami masalah secara mendalam, diikuti dengan model mekanistik (kuantitatif atau matematis) yang mengungkapkan proses fisika dan kimia dasar yang terjadi, jelasnya.
Model semi-empiris, sering kali diwujudkan melalui simulasi komputer, catat Bennette, semakin menyempurnakan pengujian hipotesis dan optimalisasi solusi. Bennette membagikan contoh baru-baru ini di mana timnya menghadapi obat dengan penyerapan oral yang buruk. Melalui in-vitro Melalui eksperimen, tim mengisolasi langkah pembatas laju—difusi melintasi lapisan air yang tidak diaduk—dan merancang formulasi secara khusus untuk meningkatkan proses tersebut. Bennette mencatat bahwa in-vitro perbaikan berkorelasi baik dengan secara in-vivo tes.
Bagaimana model desain rasional mengubah pemecahan masalah farmasi?
Bennette yakin pola pikir yang mengutamakan efisiensi ini akan menghasilkan keuntungan industri yang nyata. “Jika Anda dapat menghasilkan hipotesis yang benar-benar terfokus dan mengerjakan pernyataan masalah tersebut, Anda akan mencapainya lebih cepat. Anda akan mencapainya dengan lebih sedikit waktu, energi, dan sumber daya, dan, pada akhirnya, saya pikir Anda akan menghasilkan produk yang lebih baik,” katanya.
Bennette menambahkan, ketika perusahaan farmasi menghadapi tekanan yang semakin besar untuk memberikan inovasi dengan cepat dan efektif, kerangka desain yang rasional menjanjikan untuk membentuk standar industri dalam pemecahan masalah dan optimalisasi formulasi.
Tentang pembicara
Nathan Bennette, Direktur, Penasihat Ilmiah dan Teknis, Layanan Farmasi Catalent
Bennette adalah pakar dalam bidang penetapan strategi pengembangan dan formulasi non-parenteral untuk molekul dengan ketersediaan hayati yang buruk, termasuk pengurai protein dan molekul lain yang digambarkan sebagai “di luar aturan 5”. Beliau telah bekerja dalam pengembangan obat selama lebih dari 15 tahun dalam berbagai peran teknis dan kepemimpinan serta memiliki pengalaman luas dalam formulasi terapi molekul kecil. Bennette menerapkan hasratnya terhadap pemahaman mekanistik penghantaran obat untuk merancang sistem yang disesuaikan dengan setiap molekul dan profil produk target, memanfaatkan serangkaian teknologi oral seperti dispersi padat amorf, platform pelepasan terkontrol, formulasi nanokristalin, multipartikel, dan sistem berbasis lipid. Ia memiliki pengalaman bekerja di seluruh siklus pengembangan obat mulai dari pengembangan praklinis dan fase awal hingga studi klinis fase akhir dan komersialisasi.
Salinan
Catatan Editor: Transkrip ini adalah rendering langsung dari konten audio/video asli yang belum diedit. Ini mungkin mengandung kesalahan, bahasa informal, atau kelalaian seperti yang diucapkan dalam rekaman aslinya.
Hai, Nathan Bennette, Saya bekerja di fungsi penasihat ilmiah di solusi farmasi katalen, dan peran saya di sana adalah menjadi konsultan internal yang bekerja dengan pelanggan untuk menentukan pernyataan masalah dan mengembangkan strategi teknis untuk formulasi.
Jadi dalam pemecahan masalah tradisional dan pengembangan farmasi serta formulasi dan pengembangan proses pada khususnya, sering kali, kita secara historis telah melakukan banyak percobaan dan kesalahan, di mana Anda membentuk hipotesis, tetapi kemudian Anda menjalankan sejumlah besar eksperimen mencoba segala cara untuk mengembangkan solusi terhadap masalah tersebut. Konsep desain rasional adalah menggunakan model, model konseptual, dan model mekanistik untuk mengembangkan hipotesis yang lebih terfokus dan kemudian melakukan eksperimen yang ditargetkan untuk mendapatkan solusi yang lebih efisien.
Pertanyaannya, pada prinsipnya, seputar efisiensi. Metode eksperimen coba-coba tersebut memerlukan upaya yang sangat besar dan pada akhirnya akan menghasilkan solusi yang kuat. Namun desain eksperimen yang bersifat mekanistik, didorong oleh hipotesis, dan didorong oleh hipotesis ini memungkinkan kita menggunakan praktik terbaik dalam sains untuk membangun pemahaman kita tentang sistem dan secara lebih efisien menghasilkan solusi yang lebih optimal.
Saya memikirkannya dalam tiga lapisan. Pertama, Anda memiliki model konseptual, Anda harus membentuk gambaran di kepala Anda tentang apa yang sebenarnya terjadi dalam sistem yang Anda pelajari. Setelah Anda selesai melakukannya, Anda dapat mulai membentuk hipotesis nyata tentang apa yang mungkin salah dengan molekul Anda, misalnya, saat Anda mencoba mengembangkan formulasi Anda, semua pengembangan formulasi adalah latihan pemecahan masalah, dan penting untuk mengetahui masalah apa yang ingin Anda pecahkan. Jadi model konseptual ini memungkinkan Anda memiliki kerangka untuk membentuk hipotesis. Lalu ada level lain yang saya sebut model mekanistik. Beberapa orang menyebutnya model kuantitatif, model matematika. Ini adalah fisika dasar yang mendasari situasi fisik molekul obat Anda dan pertanyaan yang ingin Anda jawab mungkin dari perspektif penyerapan atau dari perspektif stabilitas. Jadi, setelah Anda memiliki model mekanistik kuantitatif, Anda dapat mulai membentuk hipotesis yang lebih spesifik. Seberapa cepat proses ini terjadi? Sejauh mana kita bisa mengharapkan proses ini berlanjut. Dan yang terakhir, kita memiliki model empiris atau semi empiris yang mekanisme dan konsepnya telah direduksi menjadi program komputer sebenarnya, dan Anda dapat menjalankan simulasi. Jadi semua alat ini tersedia untuk berbagai pertanyaan berbeda yang relevan dengan pengembangan farmasi, seperti penyerapan farmakokinetik atau stabilitas kimia atau pemodelan proses untuk berbagai proses manufaktur farmasi. Jadi kami menggunakan model mulai dari konseptual, mekanistik, hingga semi empiris. Kami menggunakan seluruh kerangka kerja ini untuk menggambarkan masalah yang kami coba selesaikan dan mengembangkan formulasi aktual untuk menyelesaikannya.
Saya punya yang sangat bagus dari pekerjaan terbaru yang melakukan keduanya. Ini membantu kami mendapatkan solusi optimal dengan lebih cepat daripada yang kami uji secara in vivo, dan hasilnya bekerja dengan sangat baik. Jadi kami mengembangkan senyawa yang penyerapan oralnya sangat, sangat buruk. Dan kami menanyakan pertanyaan pertama, mengapa? Dan kami mulai dengan model konseptual bahwa setiap molekul harus masuk ke saluran pencernaan. Ia harus larut kemudian harus berdifusi melintasi lapisan air yang tidak diaduk, melawan epitel dan kemudian berpartisi melintasi epitel untuk masuk ke dalam penyerapan sistemik. Jadi itulah model konseptual kami. Dan kami bertanya, Mengapa molekul ini kesulitan melakukan hal itu? Apa? Apa yang dimaksud dengan langkah pembatasan suku bunga fundamental? Dan kami belajar melalui serangkaian percobaan in vitro bahwa langkah yang membatasi laju adalah difusi melintasi lapisan air yang tidak diaduk, yaitu lapisan lendir. Oleh karena itu, dengan mengingat hal tersebut, kami tidak melakukannya, kami tidak mencoba setiap konsep formulasi yang dilakukan melalui pendekatan coba-coba. Mari kita coba ini. Mari kita coba ini. Mari kita coba ini. Kami berkata, Oke, kami tahu masalah utamanya adalah laju difusi. Jadi formulasi apa yang bisa kita kembangkan untuk meningkatkan laju difusi? Karena itulah langkah kuncinya. Jadi kami pergi ke laboratorium dan mengembangkan beberapa formulasi yang kami usulkan dapat membantu hal tersebut, dan kami mengujinya secara in vitro dan menunjukkan bahwa formula tersebut memang meningkatkan laju difusi. Dan kemudian kami mengambil yang terbaik dari kumpulan tersebut ke dalam penelitian in vivo. Dan yang sangat keren adalah sejauh mana. Kami meningkatkan difusi dengan formulasi tersebut, yang secara in vitro berkorelasi sangat baik dengan faktor peningkatan in vivo juga. Jadi kami melihat, kami menemukan apa masalahnya. Kami mengembangkan kerangka konseptual tentang cara mengatasinya, dan kami menguji hipotesis spesifik tersebut, dan dengan lebih cepat, lebih efisien, kami menghasilkan solusi yang bisa diterapkan.
Saya pikir saya telah mencapai banyak hal dalam hal efisiensi, efisiensi proses untuk menghasilkan formulasi yang bisa diterapkan. Saya pikir itu berarti waktu yang lebih cepat jika Anda menghabiskan banyak waktu untuk mencoba segalanya untuk menemukan satu hal yang berhasil. Kemudian Anda menghabiskan banyak sumber daya. Anda menghabiskan banyak waktu mengerjakan hal-hal yang tidak akan menjadi jawabannya. Namun jika Anda dapat menghasilkan hipotesis yang benar-benar terfokus dan mengerjakan pernyataan masalah tersebut, Anda akan mencapainya lebih cepat. Anda mencapainya dengan pengeluaran waktu, energi, dan sumber daya yang lebih sedikit dan pada akhirnya, menurut saya Anda menghasilkan produk yang lebih baik. Ini adalah hasil yang lebih optimal.
