JIN-A02 Mengatasi Resistensi Tagrisso melalui Penargetan C797S dan T790M

Penelitian dipublikasikan oleh J INTS BIO di jurnal Penelitian Kanker Klinis memperkenalkan JIN-A02, penghambat tirosin kinase (TKI) generasi keempat yang sedang diselidiki dan dirancang khusus untuk mengatasi mutasi C797S, mutasi resistensi signifikan yang umum ditemukan setelah pengobatan generasi ketiga untuk kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC).¹ Kemajuan terapi reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) telah mengubah lanskap pengobatan NSCLC secara signifikan.

Bagaimana Molekul Baru Ini Mengatasi Keterbatasan Inhibitor Generasi Ketiga?

Pengembangan JIN-A02 mencerminkan pergeseran ke arah desain obat dengan selektivitas tinggi.¹ Ini direkayasa sebagai TKI yang tersedia secara oral yang menargetkan mutasi C797S dan T790M sambil mempertahankan aktivitas minimal terhadap EGFR tipe liar. Selektivitas ini sangat penting bagi tim yang ingin memaksimalkan indeks terapeutik dan meminimalkan efek di luar target. Dalam studi praklinis, molekul tersebut menunjukkan regresi tumor pada model NSCLC yang resisten terhadap standar generasi ketiga, mencapai penghambatan pertumbuhan tumor sebesar 168,2%. Selain penekanan pertumbuhan sederhana, analisis jaringan tumor menunjukkan kemanjuran tingkat molekuler melalui pengurangan signifikan dalam EGFR terfosforilasi dan penanda proliferasi Ki-67.

Apa Saran Indikator Klinis dan Praklinis Awal Tentang Kelayakan Terapinya?

JIN-A02 telah menunjukkan kemampuan untuk mencapai paparan yang relevan secara terapeutik melintasi sawar darah-otak.¹ Dalam model intrakranial, pengobatan menghasilkan pengurangan beban tumor secara cepat dan berkelanjutan. Sinyal praklinis ini diperkuat oleh pengamatan awal dari uji coba Fase 1/2 yang sedang berlangsung yang melibatkan pasien NSCLC yang berkembang setelah terapi bertarget EGFR sebelumnya. Dalam satu kasus klinis, dosis 300 mg menghasilkan pengurangan lesi paru-paru sebesar 44,9% dan lesi metastasis otak sebesar 25% pada siklus pengobatan ketujuh.

Kegunaan klinis JIN-A02 selanjutnya didukung dengan menggunakan DNA tumor yang bersirkulasi (ctDNA) sebagai biomarker untuk respons molekuler.¹ Analisis ctDNA pasien menunjukkan pembersihan lengkap mutasi EGFR C797S dan pengurangan lebih dari 90% pada mutasi T790M. Mengomentari hasil ini dalam siaran pers, Prof. Sun Min Lim dari Divisi Onkologi Medis di Rumah Sakit Severance menyatakan, “JIN-A02 telah menunjukkan aktivitas praklinis yang berarti dan sinyal klinis awal yang menargetkan resistensi yang dimediasi C797S, sehingga pilihan pengobatannya sangat terbatas menyusul kegagalan terapi bertarget EGFR generasi ketiga. Secara khusus, aktivitas yang diamati pada metastasis otak, serta pengurangan mutasi EGFR yang terdeteksi pada ctDNA plasma, memberikan dukungan penting untuk pengembangan klinis lebih lanjut.”¹

Bagaimana Penelitian Kanker Paru-Paru Berkembang?

Meskipun terapi bertarget molekuler lebih maju untuk NSCLC, paradigma pengobatan untuk kanker paru-paru sel kecil stadium luas (ES-SCLC) juga berkembang melalui strategi pemeliharaan kombinasi yang baru disetujui.² Pada akhir tahun 2025, persetujuan peraturan diberikan untuk lurbinectedin yang dikombinasikan dengan atezolizumab untuk pasien yang penyakitnya tidak berkembang setelah terapi induksi awal.

Kombinasi lurbinectedin dan atezolizumab menunjukkan median kelangsungan hidup keseluruhan (OS) sebesar 13,2 bulan, dibandingkan dengan 10,6 bulan untuk monoterapi atezolizumab.² Selain itu, median kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS) mencapai 5,4 bulan dengan kombinasi dibandingkan 2,1 bulan pada kelompok kontrol. Hasil ini menggarisbawahi pentingnya memvalidasi potensi sinergis agen sitotoksik dengan imunoterapi. Tim manufaktur dan keselamatan harus tetap fokus dalam mengelola profil risiko gabungan, yang mencakup peringatan akan myelosupresi dan reaksi merugikan yang dimediasi oleh kekebalan tubuh.

Apa Implikasi Peraturan dalam Memperoleh Persetujuan Onkologi Global?

Persetujuan terapi ini difasilitasi melalui Project Orbis, sebuah inisiatif yang memungkinkan peninjauan secara bersamaan di antara mitra regulator internasional.² Kerangka kerja ini, dikombinasikan dengan peninjauan prioritas, menyoroti jalur percepatan terapi yang mengatasi kondisi serius. Keberhasilan strategi pemeliharaan ini memberikan contoh yang jelas untuk memanfaatkan protokol multi-agen guna meningkatkan populasi OS dan PFS yang sulit ditangani.

Referensi

1. J INT BIO. J INTS BIO Melaporkan Inhibitor EGFR Generasi Keempat JIN-A02 dalam Penelitian Kanker Klinis. Siaran Pers. 12 Februari 2026.
2. FDA. FDA Menyetujui Lurbinectedin dalam Kombinasi dengan Atezolizumab atau Atezolizumab Dan Hyaluronidase-Tqjs untuk Kanker Paru-Paru Sel Kecil Stadium Luas. Siaran Pers. 2 Oktober 2025.