Memutuskan kapan harus beku atau kering-beku

Vial insulin yang terperangkap dalam es untuk tantangan diabetes | Kredit Gambar: © Nisit – Stock.adobe.com

Sementara banyak produk parenteral dapat disimpan dan dikirim dalam keadaan cair pada suhu kamar, beberapa, termasuk sebagian besar berdasarkan zat obat biologis, harus dipertahankan pada suhu rendah. Ketika pendinginan tidak cukup, ada dua opsi: menjaga produk dalam keadaan beku atau pengeringan beku (lyophilizing) mereka menjadi bentuk bubuk. Ada kelebihan dan kekurangan bagi keduanya, dengan banyak faktor yang perlu dipertimbangkan ketika memilih antara kedua solusi.

Ketidakstabilan dan pengemudi waktu

Penggerak terbesar untuk membeku atau membeku produk parenteral pengeringan adalah ketidakstabilan zat obat saat dalam larutan. Masalah ini tidak sering muncul untuk API molekul kecil, tetapi umum untuk protein rekombinan dan molekul berbasis antibodi. “Mengembangkan formulasi parenteral yang kering atau beku terutama didorong oleh ketidakstabilan yang melekat pada molekul biologis dalam larutan pada atau di bawah suhu kamar, umur simpan yang terbatas dalam bentuk cair, sensitivitas tinggi terhadap fluktuasi suhu dan antarmuka likuid udara, dan pembatasan yang terkait dengan eksipien.

Protein molecules, explains Jeremy Guo, senior vice president and head of drug-product development and clinical drug-product manufacturing at WuXi Biologics, are physically and/or chemically unstable during long-term storage, suffering from aggregation and visible particle formation, deamidation, oxidation, and other degradation pathways, even in optimized aqueous formulations after formulation screening.

“Membekukan atau menciofilisasi formulasi ini adalah pilihan yang optimal, karena reaksi fisik dan/atau kimia akan dihambat dalam keadaan kaca beku atau keadaan kering-beku dengan kadar air minimal,” kata Guo. Di Lonza, alat analitik canggih digunakan untuk mendiagnosis kerentanan yang berpotensi mengarah pada ketidakstabilan, termasuk spektrometri massa untuk mendeteksi dan meramalkan modifikasi pasca-translasi, holistik (yaitu, stabilitas-indikasi) analitik diseling-devadasi, penolakan analisis-devisasi, analisis analisis yang berpotensi terhadap protein-versus-s-versus-surfa-s-surfa-devion, penandatangan. Protein sel inang yang mendalam, terutama lipase, karakterisasi dan kuantifikasi, dan pengujian dan kualifikasi integritas penutupan container.

Di luar ketidakstabilan, waktu juga bisa menjadi pendorong untuk memilih membekukan atau meliofilisasi kandidat obat. “Ketika garis waktu pengembangan sangat terbatas untuk pengajuan awal aplikasi Investigation New Drug (IND), formulasi akhir perlu dikunci tanpa menyelesaikan penyaringan formulasi komprehensif atau generasi data stabilitas yang memadai. Pembekuan atau pembekuan pembekuan dapat membantu memastikan stabilitas jangka panjang sambil tetap memenuhi jadwal yang lebih pendek, skrining komprehensif dapat dilakukan selama tahap akhir.

Degradasi surfaktan juga menjadi faktor

Ada satu alasan penting lainnya untuk bergerak maju formulasi beku atau beku selama pengembangan biologi, menurut Zuluaga Estrada. Banyak formulasi biologis cair memiliki waktu rak yang diharapkan terbatas ketika disimpan pada atau di bawah suhu kamar karena degradasi surfaktan, itulah sebabnya Lonza melakukan begitu banyak analisis terkait surfaktan. “Untuk kasus di mana aktivitas lipolitik yang luas ditunjukkan, uji lipase eksklusif Lonza dapat mendukung penghapusan aktivitas lipolitik selama pemrosesan hilir,” katanya. Perusahaan juga memiliki pendekatan eksklusif untuk penghambatan lipase yang melibatkan penambahan konsentrasi sitrat yang rendah untuk mengurangi degradasi surfaktan, yang berpotensi mencegah kebutuhan penyimpanan beku atau terliofilisasi, tambah Zuluaga Estrada.

Keuntungan dan Kekurangan Formulasi Beku

Keuntungan utama dari formulasi beku adalah kemampuannya untuk melestarikan formulasi yang tidak stabil karena imobilisasi komponen molekuler, sehingga memperpanjang umur simpan, mengamati Zuluaga Estrada. Pengembangan formulasi beku juga umumnya membutuhkan waktu lebih sedikit dan lebih murah daripada pengembangan produk yang diliofilisasi, menurut Guo. Kurangnya kebutuhan akan langkah rekonstitusi, yang diperlukan untuk formulasi kering-beku, adalah manfaat lain yang dicatat oleh Guo.

Namun, ada beberapa kelemahan untuk formulasi beku. “Kompleksitas pengembangan formulasi beku sering tidak dipertimbangkan secara penuh, dan tantangan terkait menghadirkan risiko substansial dalam pengembangan biologis,” Zuluaga Estrada berpendapat. Dia menyoroti kurangnya molekul atau stabilitas eksipien dalam formulasi beku tertentu (misalnya, denaturasi dingin dan agregasi protein, kristalisasi eksipien, pemisahan fase) dan integritas yang dikompromikan dari sistem penutupan kontainer pada suhu ultralow sebagai dua contoh.

Di luar masalah stabilitas, tantangan utama dengan produk beku adalah kebutuhan akan infrastruktur dan kemampuan pengiriman yang luas untuk mendukung rantai dingin, kata Zuluaga Estrada. “Parameter pembekuan yang kuat, kondisi penyimpanan yang tepat, dan manajemen rantai pasokan yang memadai perlu dipertimbangkan,” katanya.

Kunjungan suhu selama penyimpanan dan pengiriman produk beku, tambah Guo, dapat menyebabkan pembentukan kristal es, denaturasi protein, dan potensi penurunan kemanjuran obat. Selain itu, kebutuhan akan kontrol suhu selama penyimpanan dan pengiriman di lokasi manufaktur, depot, dan pusat klinis menambah biaya dan ketidaknyamanan yang signifikan, komentarnya.

Kekhawatiran lain yang ditunjukkan oleh GUO termasuk risiko kerusakan vial yang lebih tinggi dan kebutuhan untuk volume pengisian yang lebih rendah dibandingkan dengan produk obat cair dalam wadah yang sama untuk mengurangi risiko ini.

Untuk menghindari masalah ini, seringkali pembangunan kembali menjadi formulasi cair atau yang diliofilisasi dikejar begitu seorang kandidat mencapai tahap pembangunan selanjutnya dan tampaknya dikomersialkan. Namun, beralih ke produk yang dikeringkan dengan cair atau beku selama pengembangan fase akhir membutuhkan upaya tambahan yang signifikan dan menambah biaya dan waktu untuk program, menurut Zuluaga Estrada.

Formulasi yang diliofilasi menghadirkan peluang dan tantangan

Pengeringan beku juga memiliki atribut positif dan negatif. Selain mengatasi masalah ketidakstabilan formulasi, salah satu manfaat terbesar adalah kemampuan untuk menyimpan dan mengirimkan produk dengan suhu yang didinginkan (2-8 ° C) atau bahkan suhu kamar, kata Guo.

Penyimpanan kue yang diliofilisasi yang tepat dalam kondisi suhu ini (yaitu, di bawah suhu transisi kaca), secara signifikan mengurangi kendala logistik dan penyimpanan dibandingkan dengan produk beku, setuju Zuluaga Estrada. “Itu berarti efisiensi penyimpanan dan transportasi yang lebih besar, terutama untuk produk global dan pengiriman yang berpusat pada pasien,” Guo menyimpulkan.

Namun, seperti halnya formulasi beku, perlu menggunakan volume pengisian yang lebih rendah daripada produk cair dalam wadah yang sama untuk memastikan efisiensi proses lyofilisasi. Selain itu, Guo mengamati bahwa pengembangan proses pengeringan beku membutuhkan keahlian dan kemampuan khusus dan sering menambah waktu. Proses lyophilisasi juga intensif energi dan memperpanjang waktu manufaktur secara keseluruhan.

Kebutuhan untuk pemulihan sebelum administrasi juga menimbulkan beberapa kekhawatiran. Guo tidak hanya mencatat risiko potensial kontaminasi produk oleh puing-puing stopper setelah beberapa tusukan untuk pemulihan dan pengambilan sampel, formulasi konsentrasi tinggi dapat menantang sehubungan dengan waktu yang diperlukan dan potensi kesalahan dosis dan pengenalan kontaminan.

Terlepas dari kompleksitas, biaya, dan jadwal yang diperluas yang biasanya terkait dengan pengembangan produk yang diliofilisasi, dengan keahlian yang tepat dan siklus platform yang kuat, dimungkinkan untuk mengembangkan formulasi kering-beku dalam kerangka waktu yang sama dibandingkan dengan format cair, menurut Zuluaga Estrada. “Kami menggunakan teknik karakterisasi khusus termasuk modulasi kalorimetri pemindaian diferensial (MDSC) dan pembekuan mikroskop (FDM) untuk mengidentifikasi perubahan termal utama dan, seperti yang diperlukan, mengoptimalkan dan mengembangkan siklus lyophilisasi yang kuat dalam jadwal waktu yang hemat biaya dan dengan kebutuhan material rendah,” jelasnya.

Faktor utama yang perlu dipertimbangkan

Mengingat kelebihan dan kerugian yang berbeda dari pembekuan dan pengeringan formulasi parenteral, ada beberapa faktor umum yang sering memengaruhi pilihan satu metode di atas yang lain. Pertama adalah kemampuan zat obat untuk menahan proses lyophilisasi dan/atau siklus pembekuan-cairan, menurut Zuluaga Estrada. Aplikasi klinis dan rute administrasi juga merupakan pertimbangan penting. Misalnya, ia mencatat bahwa penerimaan format yang diliofilisasi lebih rendah untuk obat -obatan darurat yang harus segera diberikan dan obat -obatan yang diberikan melalui pemberian intravitreal. Aspek lain yang harus diperhitungkan termasuk fase pengembangan, rantai pasokan, jadwal, dan biaya.

Secara umum, kata Guo, produk beku sering lebih disukai jika garis waktu pengembangan sangat terbatas (misalnya, enam bulan ke IND); Produk ini tidak stabil dan peka terhadap proses pengeringan beku; dan obat hanya akan membutuhkan distribusi secara lokal atau ke pusat klinis dengan infrastruktur rantai dingin yang cukup. Selain itu, ia mencatat bahwa penyimpanan jangka panjang pada -20 ° C lebih disukai daripada penyimpanan pada suhu ultra-rendah karena ketersediaan yang lebih besar dari kemampuan ini di pusat-pusat klinis.

Liofilisasi biasanya lebih disukai, Guo melanjutkan, untuk produk yang tidak stabil yang dapat menahan proses pengeringan pembekuan, ada waktu yang cukup untuk pengembangan proses lyophilisasi yang optimal, diperlukan kehidupan rak yang panjang, dan/atau produk akan didistribusikan secara global, termasuk daerah-daerah di mana manajemen rantai dingin akan menimbulkan tantangan.

“Secara keseluruhan,” Guo menyimpulkan, “ketika memilih antara formulasi beku dan beku, faktor ilmiah, ekonomi, dan praktis harus dipertimbangkan. Stabilitas molekul untuk penyimpanan jangka panjang adalah perhatian utama. Faktor-faktor lain seperti jadwal, biaya, ketersediaan penyimpanan, dan logistik distribusi harus dievaluasi juga.”

Evaluasi format lyophilized dapat menjadi pilihan cadangan untuk protein yang tidak stabil dalam larutan pada suhu kamar atau di bawah pendingin atau untuk kasus di mana degradasi surfaktan yang cukup besar (berpotensi mengarah ke pembentukan partikel) diamati, kata Zuluaga estrada.

Ketika liofilisasi tidak meningkatkan stabilitas protein atau format yang diliofilisasi tidak cocok, seperti ketika volume pengisian besar atau waktu pemulihan yang lama terlibat, penyimpanan cairan beku pada suhu di bawah nol harus dinilai.

Tentang penulis

Cynthia A. Challener, PhD, adalah editor yang berkontribusi Teknologi Farmasi®.

Detail Artikel

Teknologi Farmasi®
Vol. 49, No. 4
Mei 2025
Halaman: 16-19

Kutipan

Saat mengacu pada artikel ini, silakan mengutipnya sebagai penantang, Formulasi Parenteral CA: Memutuskan kapan harus beku atau kering-beku. Teknologi Farmasi 2025 49 (4).