Menggunakan AI dan Dinamika Molekuler untuk Mengatasi Tantangan Kelarutan yang Buruk
Untuk belajar,
Saat ini, antara 70% dan 90% kandidat obat yang sedang dikembangkan dikategorikan sebagai obat yang sukar larut (1). Masalah yang meluas ini memerlukan integrasi awal teknologi formulasi yang tepat ke dalam jalur pengembangan untuk mencegah penundaan yang mahal dalam prosesnya, menurut Dr, Ranathunga dan tim. Pekerjaan mereka menunjukkan bagaimana pemodelan prediktif terintegrasi dapat dimanfaatkan untuk memandu keputusan penting pada tahap awal untuk obat yang sukar larut, kata mereka.
Pendekatan ini menggunakan alat komputasi untuk dengan cepat mengidentifikasi metode pelarutan optimal. Sebagai studi kasus, para peneliti mengevaluasi senyawa CVN424 yang sukar larut. Studi dimulai dengan menilai struktur kimia dan sifat fisikokimia senyawa, menggunakan model kecerdasan buatan (AI) dan pembelajaran mesin (ML) internal untuk memprediksi sifat ketika pengukuran eksperimental tidak tersedia. Semua pekerjaan komputasi, termasuk perhitungan mekanika kuantum, simulasi dinamika molekul, dan pemodelan statistik, dilakukan menggunakan program Kuadran 2.
Bagaimana pemodelan prediktif dapat menyederhanakan pemilihan formulasi?
Langkah awal dalam pendekatan sistematis ini melibatkan penerapan Sistem Klasifikasi Pengembangan untuk mengkategorikan CVN424 berdasarkan karakteristik bawaannya. Kerangka kerja gabungan AI, ML, dan algoritma statistik kemudian digunakan untuk mengarahkan pilihan teknologi formulasi. Kerangka kerja ini menganalisis beberapa karakteristik obat yang penting, termasuk lipofilisitas (Log P), pKa, titik leleh, dosis, kelarutan, kinetika presipitasi, dan stabilitas termal. Analisis ini menghasilkan rekomendasi teknologi pelarutan paling efektif yang dirancang untuk meningkatkan kelarutan dan bioavailabilitas.
Setelah pemilihan teknologi awal, studi komputasi lebih lanjut difokuskan pada identifikasi eksipien yang sesuai. Pemilihan eksipien yang sesuai sangat penting, kata tim peneliti, karena hal ini mengurangi waktu dan biaya yang terkait dengan penyaringan empiris pada sejumlah besar eksipien yang tersedia secara komersial. Perhitungan mekanika kuantum tingkat tinggi digunakan untuk melakukan analisis distribusi konformasi CVN424. Model hubungan struktur-aktivitas kuantitatif tingkat lanjut, yang menggabungkan AI dan ML, menghasilkan deskriptor molekuler (seperti potensi elektrostatis dan donor/akseptor ikatan hidrogen). Deskriptor ini, dikombinasikan dengan energi interaksi molekuler yang berasal dari simulasi dinamika molekuler, membantu menganalisis interaksi obat-eksipien. Dengan membandingkan analisis ini dengan database eksipien yang luas, penelitian ini memperkirakan eksipien dispersi polimer yang sesuai. Selain itu, simulasi dinamika molekuler dilakukan pada pemuatan obat yang bervariasi untuk mengevaluasi bagaimana CVN424 terdispersi dalam matriks eksipien dan untuk menghitung pemuatan obat maksimum yang layak untuk setiap eksipien yang menjanjikan.
Strategi formulasi apa yang direkomendasikan dan diuji?
Hasil pemodelan prediktif memberikan rekomendasi khusus. Misalnya, temuan ini menunjukkan perkiraan kemungkinan keberhasilan berbagai teknologi formulasi pada tiga rentang dosis (Tabel), dengan menyadari bahwa jumlah dosis berdampak signifikan pada strategi formulasi, terutama ketika dosis pastinya masih belum diketahui. Studi ini secara khusus merekomendasikan eksipien timbal dan muatan obat maksimum yang dihitung untuk digunakan dalam formulasi dispersi padat amorf, seperti yang dibuat melalui pengeringan semprot. Cuplikan dari simulasi dinamika molekul secara visual mewakili perilaku dispersi CVN424 dalam matriks eksipien sebagai fungsi pemuatan obat.
Berdasarkan prediksi komputasi ini, Dr. Ranathunga dan tim memilih formulasi semprot-kering dan suspensi nano-giling untuk evaluasi lebih lanjut. Formulasi antara yang dikeringkan dengan semprotan diproduksi menggunakan lima polimer—HPMCAS-H, HPMCAS-M, HPMC E3LV, Eudragit L100, dan Soluplus—yang dipilih berdasarkan wawasan dari pemodelan dan penyaringan awal. Suspensi CVN424 yang digiling nano juga dikembangkan; suspensi ini kemudian diisolasi menggunakan proses pengeringan semprot. Kelayakan formulasi yang dipilih dinilai dengan menggunakan metode seperti karakteristik fisik, stabilitas kimia dan fisik, dan in-vitro kinerja, termasuk kinerja disolusi dua tahap yang biorelevan.
Karya ini menyoroti kegunaan pendekatan prediktif terpadu dalam mempercepat proses formulasi senyawa seperti CVN424. Dengan mengidentifikasi kandidat eksipien yang sesuai dan strategi kelarutan melalui cara komputasi, penelitian ini secara efisien memandu pemilihan formulasi semprot-kering dan giling nano untuk evaluasi selanjutnya. Pada akhirnya, proses ini meminimalkan ketergantungan pada uji coba empiris, menunjukkan potensi yang jelas dari pemodelan prediktif untuk mempercepat garis waktu pengembangan secara keseluruhan, menurut presentasi poster.
Penerapan pemodelan in-silico dalam formulasi obat mirip dengan menggunakan cetak biru digital yang canggih sebelum meletakkan satu batu bata dalam konstruksi, kata para peneliti. Daripada menguji ratusan bahan dan kombinasi secara membabi buta, teknologi prediktif ini mempersempit pilihan yang paling tepat secara struktural, sehingga menghemat banyak waktu dan sumber daya sebelum eksperimen fisik dimulai.
Referensi
1. Ranathunga, D; Falk, T; Reynolds, T; Mehta NM; Yonker, T; Konagurthu, S.
