Digital Twins yang Didukung AI Mencapai Akurasi Tinggi dalam Perkiraan Fungsi Paru-Paru Manusia
Proses penelitian dan pengembangan farmasi sering kali menghadapi hambatan besar, termasuk biaya tinggi dan jangka waktu yang panjang, yang sering kali berasal dari menurunnya kemampuan penerjemahan temuan dari model praklinis, menurut Xuanzi Zhou, mahasiswa PhD, University Health Network di Toronto, Kanada, yang memaparkan poster di
ex vivo perfusi paru (EVLP) menawarkan platform canggih yang dikembangkan untuk menilai paru-paru manusia yang terisolasi dalam kondisi fisiologis, sehingga memungkinkan pengujian terapeutik untuk aplikasi seperti terapi sel induk, terapi gen, dan imunomodulasi (1-6). Terlepas dari kegunaannya, standarisasi evaluasi obat dalam EVLP menggunakan desain studi dua kelompok acak konvensional menghadirkan tantangan, kata para peneliti, khususnya karena terbatasnya ketersediaan organ tubuh manusia, yang memperpanjang pendaftaran dan meningkatkan biaya, dan variabilitas antar subjek yang besar, yang mempersulit interpretasi hasil.
Untuk mengatasi keterbatasan ini, tim mengeksplorasi konsep kembar digital—simulasi komputer terhadap objek fisik—sebuah pendekatan yang menjanjikan dalam bidang kedokteran namun sebagian besar belum dieksplorasi dalam penemuan obat (7). Mengingat prosedur EVLP menghasilkan data multimodal fungsi paru secara real-time, menurut Zhou, dkk, lingkungan ini menawarkan peluang unik untuk melatih model pembelajaran mesin (ML). Tujuan inti dari penelitian mereka adalah pengembangan metodologi berbasis ML yang menggunakan lebih dari 300 algoritma ML yang beroperasi secara bersamaan untuk secara akurat mensimulasikan fungsi paru-paru manusia di masa depan. Sebagai demonstrasi kegunaan klinis, para peneliti bertujuan untuk memvalidasi kembaran digital ini untuk evaluasi praklinis mengenai keamanan dan kemanjuran terapi yang ditargetkan pada EVLP.
Bagaimana model paru-paru digital dikembangkan dan dilatih?
Upaya pemodelan didasarkan pada kumpulan data klinis komprehensif yang berasal dari kasus klinis EVLP yang dilakukan antara tahun 2008 dan 2024 di Rumah Sakit Umum Toronto. Data multi-modal yang dihasilkan mencakup spektrum luas karakteristik paru-paru manusia, seperti pengukuran fisiologis, fitur pencitraan medis, transkriptomik, dan berbagai biomarker proteomik, metabolomik, dan biokimia.
Untuk membuat model perkiraan, para peneliti melatih model multi-modal menggunakan k-fold cross-validation, menggunakan model berbasis pembelajaran mendalam yang dikenal sebagai Gated Recurrent Unit bersama dengan model XGBoost berbasis pohon. Kinerja model diukur secara kuantitatif menggunakan rata-rata kesalahan absolut dan persentase kesalahan absolut.
Dua strategi pemodelan berbeda diterapkan dalam mengembangkan kembaran digital paru-paru manusia. Strategi digital twin 'statis' menggunakan satu set data dasar statis fungsi paru-paru sebagai masukan untuk memperkirakan fungsi paru-paru di masa depan. Sebaliknya, pendekatan digital twin 'dinamis' dirancang untuk dikalibrasi ulang menggunakan data fungsional tambahan, dan hanya memperkirakan titik waktu berikutnya berdasarkan data fungsi paru-paru terbaru.
Untuk membuktikan validasi konsep paru-paru digital ini, para peneliti mempelajari kohort dari 16 paru-paru yang sebelumnya telah menerima aktivator plasminogen tipe jaringan (tPA), sebuah terapi trombolitik. Kemanjuran terapeutik, diukur berdasarkan tekanan arteri pulmonal (PAP), dan keamanannya, dinilai berdasarkan tingkat edema, dievaluasi berdasarkan kasus per kasus menggunakan kembaran digital yang sesuai untuk setiap paru yang dirawat.
Apakah si kembar digital mengungkap efek terapeutik yang terlewatkan oleh metode tradisional?
Perkembangannya berhasil, menghasilkan kembaran digital dari sebuah ex vivo paru-paru manusia yang secara akurat memprediksi fungsi paru-paru di lebih dari 75 parameter fungsional berbeda yang diukur selama EVLP. Pendekatan kembar digital menunjukkan keandalan yang tinggi, mencapai akurasi lebih dari 90% baik dalam peramalan fisiologi, biokimia, metabolit, dan transkriptomik jangka pendek dan jangka panjang (Gambar).
Tim peneliti menemukan bahwa pendekatan kembar digital untuk evaluasi terapi praklinis mengungguli desain studi praklinis konvensional. Keuntungan utamanya adalah kemampuan si kembar digital untuk berhasil memprediksi hasil kontrafaktual—keadaan paru-paru jika terapi tidak diterapkan. Kemampuan ini memungkinkan analisis statistik berpasangan antara paru-paru yang diberi pengobatan dan kembaran digitalnya yang tidak diobati. Sebagai contoh yang representatif, satu kasus EVLP yang diobati dengan tPA menunjukkan penurunan PAP dibandingkan dengan kembaran digitalnya, tanpa peningkatan edema yang signifikan.
Saat melakukan analisis berpasangan pada kohort paru-paru manusia yang diobati dengan tPA, metodologi digital twin menunjukkan penurunan PAP yang signifikan dalam waktu dua jam setelah pengobatan (P=0,031). Temuan ini sangat kontras dengan hasil desain studi dua kelompok konvensional, yang bila diterapkan pada data kohort yang sama, tidak menunjukkan perbedaan signifikan pada PAP pada satu atau dua jam pasca perawatan. Akibatnya, penelitian ini menunjukkan bahwa hanya pendekatan digital twin yang cukup sensitif untuk mengidentifikasi penurunan PAP yang disebabkan oleh pengobatan praklinis.
Pendekatan kembar digital menghasilkan model virtual paru-paru manusia yang dibangun berdasarkan kumpulan data klinis terbesar yang tersedia di dunia ex vivo prosedur perfusi paru-paru, negara bagian Zhou dan tim. Kembar digital ini berhasil dan akurat memprediksi serangkaian parameter fisiologi paru-paru yang komprehensif, selain biomarker proteomik, metabolomik, transkriptomik, dan biokimia. Kegunaan model untuk evaluasi terapi praklinis divalidasi menggunakan data dunia nyata, yang menunjukkan kapasitas model tersebut untuk mengungkap wawasan baru mengenai efek pengobatan. Dengan memfasilitasi perbandingan langsung antara organ fisik manusia dan organ virtualnya, kembaran digital siap mendukung kemajuan dalam terapi presisi dan mempercepat proses penemuan obat praklinis, simpul Zhou.
Referensi
- Cypel, M; Yeung, J; Hirayama, S; dkk.
Teknik Perfusi Paru Normothermik Ex Vivo yang Berkepanjangan . J Transplantasi Jantung Paru. 2008;27(12)1319-1325. - Cypel, M; Yeung, J; Liu, M; dkk.
Perfusi paru ex vivo normotermik dalam transplantasi paru klinis . N Engl J Med. 2011;364(15):1431-1440. - Mesaki, K; Juvet, S; Yeung, J; dkk.
Imunomodulasi Paru Donor dengan Aktivasi Ekspresi IL-10 yang dimediasi CRISPR . J Transplantasi Jantung Paru. 2023;42(10):1363-1377. - Nakajima, d; Watanaba, kamu; ohsumi, a; dkk.
Terapi Sel Stroma Mesenkim Selama Perfusi Paru Ex Vivo Memperbaiki Cedera Iskemia-reperfusi pada Transplantasi Paru . J Transplantasi Jantung Paru. 2019;38(11):1214-1223. - Wang, A; Ribeiro, R; Ali, A; dkk.
Perawatan Enzimatik Ex vivo Mengubah Paru-Paru Donor Golongan Darah A menjadi Paru-Paru Golongan Darah Universal . Kedokteran Terjemahan Sains. 2022;14(632):eabm7190. - Nykänen, A; Mariscal, A; Duong, A; dkk.
Imunomodulasi Transplantasi Paru dengan Jendela Terapi Sel Stroma Mesenkim Rekayasa Genetik untuk Interleukin-10 . Sel. 2024;13(10):859. - Zhou, X; Wang, B; Wei, Y; dkk.
Pendekatan Baru untuk Pengembangan Obat Praklinis Menggunakan Kembar Digital Paru-paru Manusia Ex Vivo . Abstrak Poster AAPS PharmSci 360 2025. Diakses 11 November 2025.
