Di AAPS PharmSci 360, Solusi untuk Tantangan dalam Pengembangan Dispersi Padat Amorf
Pada AAPS PharmSci 360 2025, yang diadakan pada 9-12 November di San Antonio, Texas, Corey Bloom, PhD, direktur asosiasi, CMC (kimia, manufaktur, dan kontrol) dan Peningkatan Bioavailabilitas di
Di sini, Bloom menjawab beberapa pertanyaan tentang poin-poin penting dalam ceramahnya di konferensi tersebut.
Seberapa pentingkah pemilihan teknologi penghantaran obat yang tepat untuk mengatasi senyawa dengan kelarutan rendah?
Saat ini, senyawa dengan kelarutan rendah atau bioavailabilitas rendah menjadi hal yang lumrah, karena sekitar 90% senyawa praklinis kini diperkirakan memiliki tantangan bioavailabilitas. Hal ini disebabkan oleh semakin banyaknya entitas kimia baru dengan kebutuhan kompleks yang memasuki jalur pengembangan obat.
Kelarutan yang rendah pada tahap awal pengembangan obat menciptakan tantangan yang signifikan bagi perusahaan biofarmasi kecil dan baru. Oleh karena itu, sangat penting untuk memilih formulasi dan strategi proses yang tepat sejak dini untuk memaksimalkan peluang suatu senyawa untuk maju melalui uji klinis dan mencapai keberhasilan produksi komersial. Formulasi dan proses yang optimal dapat menyederhanakan pengembangan, sementara pendekatan yang kurang efektif dapat mengakibatkan jangka waktu pengembangan yang lebih lama dan rumit, atau bahkan kegagalan yang tidak perlu.
Pendekatan formulasi dan pengembangan proses apa yang Anda rekomendasikan?
Pemilihan teknologi yang tepat dan cermat untuk meningkatkan bioavailabilitas sangat penting dalam program pengembangan mulai dari tahap praklinis awal hingga komersialisasi. Proses seleksi teknologi berbasis ilmu pengetahuan disajikan, berdasarkan serangkaian masukan termasuk profil produk target, sifat obat, pengalaman proyek yang luas di masa lalu, peta teknologi, dan pemodelan penyerapan.
Untuk memulai, kami memanfaatkan dalam-silico alat untuk memprediksi bagaimana sifat senyawa tertentu diharapkan berdampak pada kinerja dan dengan demikian memberikan pengukuran sifat fisikokimia obat utama untuk memandu pemilihan teknologi. Kami kemudian meninjau profil produk target untuk menentukan tujuannya, termasuk dosis, profil farmakokinetik, dan gambar.
Kami kemudian menggunakan alat biomodeling untuk membantu menentukan pernyataan masalah dan mengevaluasi kelarutan, laju disolusi, dan permeabilitas. Salah satu pendekatannya adalah memanfaatkan model farmakokinetik berbasis fisiologis untuk mengevaluasi hipotesis tentang hambatan penyerapan, baik itu laju disolusi, kelarutan, dan/atau permeabilitas. Seorang perumus dapat menggunakan pemodelan serapan untuk memahami yang ada secara in-vivo data untuk perumusan kepentingan atau menetapkan kerangka untuk memprediksi secara in-vivo kinerja dengan yang ada in-vitro data. Model ini juga berguna untuk memprediksi atribut formulasi spesifik dari formulasi yang diaktifkan (misalnya, dispersi padat amorf, formulasi berbasis lipid) seperti bagaimana spesies obat tertentu dapat berkontribusi terhadap penyerapan.
Melalui proses ini, kami dapat berkolaborasi dengan pengembang obat untuk memilih pendekatan formulasi tingkat tinggi yang paling tepat dan mengoptimalkan formulasinya in-vitro pengujian dan secara in-vivo konfirmasi.
Mengapa dispersi padat amorf memiliki penerapan yang begitu luas?
Dispersi padat amorf (ASDs) dapat memberikan kinerja dan stabilitas optimal untuk senyawa dengan rentang sifat yang cukup luas, termasuk lipofilisitas, titik leleh, dan pKa. Dengan membebaskan API dari kisi kristal dan memasukkan eksipien yang meningkatkan konsentrasi, ASD dapat meningkatkan kelarutan obat hingga 10 kali lipat dibandingkan API kristal. Perbaikan ini memfasilitasi pembubaran dalam cairan gastrointestinal (GI) dan mengoptimalkan jumlah obat yang memasuki aliran darah. Peningkatan bioavailabilitas oral ini berpotensi meningkatkan outcome pasien dengan mengurangi variasi paparan plasma, menurunkan dosis yang diperlukan, dan memitigasi dampak asupan makanan dan kondisi sistem GI pada populasi pasien tertentu.
Meningkatkan bioavailabilitas melalui ASD dapat dicapai melalui ekstrusi lelehan panas (HME) atau pengeringan semprot. Sifat API produk obat dan tahap pengembangannya merupakan faktor penting untuk dipertimbangkan ketika memutuskan teknik mana yang akan digunakan. HME menawarkan keunggulan pemahaman proses yang matang, jejak proses yang kecil, pengoperasian yang berkelanjutan, dan skalabilitas yang siap pakai. Atribut-atribut ini dapat meningkatkan fleksibilitas operasi unit, sehingga menghasilkan biaya produksi yang relatif lebih rendah dan rangkaian proses komersial yang lebih menarik. HME juga merupakan unit operasi bebas pelarut yang dapat menghilangkan kekhawatiran tentang pengotor pelarut sekaligus memungkinkan keberlanjutan.
Teknik lainnya adalah dispersi pengeringan semprot. Metode ini cocok untuk jenis API dan polimer dispersi yang lebih luas karena API dan eksipien dilarutkan dalam pelarut organik yang mudah menguap. Selain itu, pengeringan semprot tidak memerlukan peleburan API agar API terkena panas berlebihan selama produksi dispersi amorf. Hal ini juga dapat diperkecil, sehingga memungkinkan penyaringan formulasi dengan jumlah API yang lebih kecil.
Untuk senyawa yang menantang, apa sajakah praktik terbaik untuk proses dispersi kering semprot?
Senyawa penantang memiliki kelarutan rendah dalam pelarut mudah menguap yang disukai, dan/atau kecenderungan mengkristal selama pembuatan. Untuk senyawa-senyawa ini, penting untuk mengembangkan peta jalan produksi praklinis hingga tahap akhir dan komersial untuk meningkatkan bioavailabilitas. Hal ini termasuk memulai dengan profil produk target sebelum mengembangkan formulasi dalam pendekatan fase yang sesuai agar sesuai dengan fase pengembangan kandidat obat. Produsen obat dapat memanfaatkan rangkaian lengkap pengering semprot, berdasarkan skala yang diperlukan dan kebutuhan proses, untuk mendukung penilaian kelayakan melalui studi klinis dan komersialisasi.
Ada juga beberapa faktor yang perlu dipertimbangkan selama proses berlangsung. Perbaikan proses khusus termasuk perubahan suhu atau bantuan pemrosesan dapat memungkinkan pembuatan senyawa yang sulit. Lebih lanjut, ilmu skala untuk mengevaluasi variabel proses utama di awal pengembangan dan menerjemahkannya ke dalam pengembangan skala penuh dapat membantu menghemat waktu, uang, dan penggunaan API dari pendekatan coba-coba.
Bagaimana metode ini dapat membantu menghemat waktu dan bahan?
Selama tahap awal pengembangan obat, fokus utama adalah mencapai kinerja optimal dan memindahkan obat ke uji klinis secepat mungkin. Seiring kemajuan obat melalui uji klinis dan mendekati komersialisasi, pertimbangan seperti biaya, efisiensi produksi, dan keberlanjutan menjadi semakin penting.
Bermitra dengan organisasi pengembangan dan manufaktur kontrak yang menawarkan berbagai teknik formulasi dan pengalaman luas dalam peningkatan skala serta potensi kendala teknis dan logistik sangat penting untuk memilih strategi pengembangan terbaik. Kolaborasi ini membantu memastikan bahwa formulasi yang efektif dan stabil telah ditetapkan sejak dini, sehingga mengurangi risiko penundaan yang mahal dan kebutuhan akan reformulasi di kemudian hari dalam proses klinis.
