Proteasome: Pendekatan Baru untuk Menargetkan Sistem Kekebalan Tubuh

Momentum sedang dibangun untuk pengobatan chimera penargetan proteolisis (PROTAC) yang membajak sistem ubiquitin-proteasome (UPS) untuk mendegradasi protein patogen secara katalitik dan menghilangkan protein penyebab penyakit (1-2). Pendekatan ini memungkinkan para ilmuwan untuk menargetkan protein yang sebelumnya “tidak dapat diobati” dan memberikan efek farmakologis yang berkelanjutan, termasuk protein yang menyebabkan kanker anak-anak yang sulit diobati dan kanker payudara triple-negatif yang resistan terhadap obat (1, 3). Dalam beberapa tahun terakhir, kemajuan signifikan telah dicapai dalam pemberian PROTAC secara selektif, yang berpotensi memperluas penggunaannya ke kondisi yang lebih luas (4).

Bagaimana industri farmasi berinvestasi pada terapi penargetan proteasome?

Sejumlah terapi penargetan proteasome telah disetujui di Eropa dan Amerika Serikat, seperti Kyprolis (carfilzomib) dari Amgen, Ninlaro (ixazomib) dari Bristol Myers Squibb, dan Velcade (bortezomib) dari Johnson & Johnson/Takeda. Beberapa perusahaan Farmasi Besar—AbbVie, AstraZeneca, Eli Lilly, Merck & Co, Novartis, Pfizer, Roche, dan Sanofi—memiliki produk dalam pengembangan klinis. Ketertarikan pada bidang ini telah memicu beberapa akuisisi dan kemitraan yang menarik. Misalnya, pada tahun 2025, Johnson & Johnson menyelesaikan akuisisi Halda Therapeutics untuk mendapatkan akses ke novel Regulated Induksi Proximity Targeting Chimaeras (RIPTACs), sebuah pendekatan degradasi protein yang terhubung dengan jalur proteasome (5). Pada bulan September 2025, Novartis memulai kolaborasi dengan Monte Rose yang berbasis di AS untuk mengembangkan bahan pengurai baru atau lem molekuler untuk mengobati penyakit yang disebabkan oleh kekebalan tubuh (6).

Beberapa perusahaan bioteknologi di AS sedang mengembangkan PROTAC generasi kedua, termasuk vepdegestrant Arvinas (ARV-471). Pada bulan Maret 2025, Pfizer dan Arvinas mengumumkan hasil positif dari uji klinis Fase III VERITAC-2 dengan vepdegestrant pada kanker payudara metastatik (7). Selain itu, C4 Therapeutics dan Nurix Therapeutics memiliki program pengurai protein: cemisoldomide pada Fase I/II untuk multiple myeloma/limfoma non-Hodgkin (NHL), dan bexobrutideg pada Fase II/III untuk leukemia limfositik kronis yang kambuh/refraktori (r/r CLL), masing-masing (8–10).

Baru-baru ini, Kymera Therapeutics yang berbasis di AS menerima penunjukan jalur cepat dari FDA untuk KT-621, sebuah transduser sinyal oral dan pengurai aktivator transkripsi 6 (STAT6) untuk pengobatan dermatitis atopik (11). Pada tahun 2025, Sanofi memodifikasi kolaborasinya dengan Kymera, menghentikan pengembangan KT-474, sebuah degrader Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4), sambil melanjutkan pengembangan KT-485, yang sedang dalam uji coba Tahap II untuk dermatitis atopik dan hidradenitis suppurativa (12). Perusahaan bioteknologi AS lainnya yang bekerja di bidang ini termasuk Accutar Biotech, Cleave Therapeutics, Dialectic Therapeutics, dan Karyopharm Therapeutics.

Apa sajakah pemain Eropa yang harus diwaspadai dalam bidang proteasome?

Beberapa bioteknologi Eropa sedang mengevaluasi kelas inhibitor baru yang memanfaatkan UPS, membajak proteasome untuk menghasilkan degradasi protein spesifik penyakit dengan berbagai aplikasi terapeutik mulai dari autoimun hingga onkologi.

Terapi Amphista (Inggris Raya) telah mengembangkan teknologi degradasi protein bertarget (TPD) generasi berikutnya untuk mengembangkan Lem Bertarget. Program utamanya, AMX-883, dapat menginduksi degradasi BRD9 untuk memblokir pertumbuhan tumor yang berasal dari pasien hidup sebagai monoterapi, dengan keunggulan dibandingkan venetoclax pada leukemia myeloid akut (AML) (13).

Terapi Booster (Jerman) berfokus pada pengembangan aktivator proteasome molekul kecil untuk penyakit neurodegeneratif menggunakan platform DGRADX-nya. Pada bulan Oktober 2025, perusahaan menyelesaikan putaran pembiayaan $15 juta yang dipimpin oleh investor ilmu hayati Apollo Health Ventures dan Novo Holding (14). Dana tersebut akan digunakan untuk memajukan jalur multi-penyakitnya.

OncoOne (Austria) berfokus pada pengembangan pengobatan presisi menggunakan terapi bertarget yang dibatasi lokasinya. Penelitian OncoOne mencakup pengembangan Imunoterapi bertarget yang memodulasi degradasi tumor menggunakan platform Pre-Targ-it. Perusahaan sedang menjajaki terapi yang menargetkan sumbu proteasome-Bcl-2 sebagai agen antikanker baru (15).

QLi5 Therapeutics GmbH (usaha patungan Jerman-Korea) sedang mengerjakan kelas baru dari proteasome inhibitor yang menunjukkan aktivitas anti-tumor dan anti-inflamasi yang kuat yang menjanjikan pada penyakit kanker, autoimun, dan inflamasi (16). Pada bulan September 2025, Qli5 menyelesaikan putaran pembiayaan Seri A senilai €10 juta (US$12 juta) dengan konsorsium investor internasional, termasuk SV Investment (Korea), KHAN Technology Transfer Fund I (Jerman), Atinum Investment (Korea), dan DAOL Investment (sebelumnya KTB, Korea). Hasil pendapatannya akan memajukan jalur inhibitor proteasome dalam pengembangan klinis (17).

Peluang masa depan dalam menargetkan proteasome

Menurut riset pasar, pasar proteasome inhibitor global bernilai sekitar US$2,7 miliar pada tahun 2024 dan diproyeksikan mencapai US$3,03 miliar pada tahun 2024, tumbuh menjadi sekitar US$6,1 miliar pada tahun 2034, dengan tingkat pertumbuhan tahunan gabungan sebesar 8,70% dari tahun 2025 hingga 2034 (18). Penelitian awal menunjukkan bahwa proteasome mungkin memiliki efek yang luas dan dapat digunakan untuk menargetkan mekanisme pertahanan kekebalan baru (19). Saat ini, perusahaan berfokus pada pengembangan proteasome inhibitor untuk onkologi; namun, agen ini juga dapat memberikan peluang baru untuk mengobati pasien dengan penyakit inflamasi dan autoimun. Banyak perusahaan farmasi besar telah menjalin kemitraan strategis dengan lembaga penelitian dan perusahaan bioteknologi untuk memajukan PROATC dan UPS, baik sebagai terapi mandiri atau dikombinasikan dengan terapi yang sudah ada. Beberapa uji klinis tahap akhir akan dilakukan dalam 12-24 bulan ke depan, dan hasil yang menjanjikan dapat merangsang investasi lebih lanjut di bidang ini.

Referensi

1. Fu, Z.; Pan, M.; Yang, C.; dkk. Modifikasi Rasional PROTAC untuk Degradasi Protein Selektif Tumor. Adv Obat Memberikan Rev. 9 Januari 2026. DOI:10.1016/j.addr.2026.115775
2. Garber, K. Alam, Bagaimana Obat Pembunuh Protein Dapat Mengalahkan Beberapa Kanker Paling Kejam. Alam.com. 7 Mei 2025.
3. Lee, CH; Minh Nguyen, T.; Lee, Y.; dkk. Mengatasi Resistensi Terapi pada Kanker Payudara Triple-Negatif: Menargetkan Kinome yang Tidak Diobati. Int J Mol Sci. 2025;27(1):450.
4. Yang, X.; Wang, D.; Li, C.; dkk. Nano-PROTAC untuk Pengobatan Presisi: Strategi Rekayasa untuk Peningkatan Penargetan dan Potensi. J Nanobioteknologi. 8 Januari 2026.
5. Terapi Halda. Johnson & Johnson Menyelesaikan akuisisi Halda Therapeutics dan Platform Barunya untuk Merevolusi Pengobatan Kanker dan Memungkinkan Terapi Mulut Generasi Berikutnya. Siaran Pers. 29 Desember 2025.
6. Terapi Monte Rosa. Monte Rosa Therapeutics Mengumumkan Kolaborasi dengan Novartis untuk Degrader untuk Mengobati Penyakit yang Dimediasi Kekebalan Tubuh. Siaran Pers. 15 September 2025.
7. Arvina. Arvinas Mempresentasikan Data Praklinis yang Mendukung Sinergi Mekanistik dan Peningkatan Aktivitas Antitumor dengan Kombinasi ARV-393 dan Glofitamab pada Pertemuan dan Eksposisi Tahunan American Society of Hematology 2025.Siaran Pers. 6 Desember 2025.
8. Terapi C4, Cemsidomida. https://c4therapeutics.com/our-pipeline/cemsidomide/ (diakses 13 Januari 2026).
9. Terapi Nurix. Nurix Therapeutics Menguraikan Sasaran dan Sasaran 2026 untuk Memajukan Bexobrutideg dan Saluran Obat Berbasis Novel Degrader pada Kanker dan Penyakit Autoimun. Siaran Pers. 12 Januari 2026.
10. Pfizer, Arvinas dan Pfizer Mengumumkan Hasil Topline Positif dari Uji Klinis VERITAC-2 Fase 3. Siaran Pers. 11 Maret 2025.
11. Terapi Kymera. Kymera Therapeutics Mengumumkan Penunjukan Jalur Cepat FDA AS untuk KT-621, Pengurai STAT6 Oral Kelas Satu untuk Pengobatan Dermatitis Atopik. Siaran Pers. 11 Desember 2025.
12. khayalan. Kymera Therapeutics Mengumumkan Kolaborasi Sanofi IRAK4. Siaran Pers. 25 Juni 2025.
13. Terapi Amphista. Amphista Therapeutics Mempresentasikan Data Praklinis Baru yang Menunjukkan Potensi BRD9 Targeted Glue™, AMX-883, untuk Mengubah Paradigma Pengobatan Leukemia Myeloid Akut – Amphista Therapeutics. 8 Desember 2025.
14. Terapi Penguat. Booster Therapeutics Diluncurkan untuk Merintis Kelas Baru Obat Pengaktif Proteasome untuk Pengobatan Berbagai Penyakit Kompleks. 10 Oktober 2024.
15. OncoOne. Terapi Kanker Presisi yang Inovatif. https://www.oncoone.com/ (diakses 13 Januari 2026).
16. Terapi QLi5. Inhibitor Proteasome Generasi Berikutnya untuk Kebutuhan Medis yang Belum Terpenuhi Dikerahkan oleh Jaringan Penelitian & Pengembangan Internasional (diakses 13 Januari 2026).
17. Terapi QLi5. QLi5 Therapeutics Menarik Pembiayaan Seri A sebesar EUR 10 Juta. Siaran Pers. 7 September 2025.
18. Wawasan Pasar Global. Laporan Ukuran & Pangsa Pasar Inhibitor Proteasome, 2025 – 2034. Maret 2025.
19. Willyard, C. Ilmuwan Ini Menemukan Trik Baru Sistem Kekebalan Tubuh dengan Menggali Sampah Seluler. Alam.com. 8 Desember 2025.

Tentang penulis

Cheryl Barton, PhD, adalah pendiri dan direktur PharmaVision, Pharmavision.co.uk.